疏水胶态二氧化硅在药物制剂中的应用技术综述

一、概述

1.1 定义与来源

疏水胶态二氧化硅（Hydrophobic Colloidal Silicon Dioxide），又称硅烷化二氧化硅（Silanized Silica），CAS号为68611-44-9，化学名称为二氯二甲基硅烷与二氧化硅的反应产物。本品是以气相法二氧化硅为原料，经二甲基二氯硅烷（DDS）或六甲基二硅氮烷（HMDS）等疏水改性剂表面处理而制得的无定形纳米粉体材料。

要点速览

• 疏水胶态二氧化硅（Hydrophobic Colloidal Silicon Dioxide），又称硅烷化二氧化硅（Silanized Silica），CAS号为68611-44-9，化学名称为二氯二甲基硅烷与二氧化硅的反应产物。
• 疏水胶态二氧化硅已被美国药典USP-NF、欧洲药典EP等多个国家药典收载。
• 疏水胶态二氧化硅为轻质、细小的白色或近乎白色无定形粉末，不被水润湿。
• 化学组成仍以二氧化硅（SiO₂）为主体，表面经烷基化处理后部分硅羟基被二甲基硅氧基取代。
• 研究表明，疏水胶态二氧化硅在改善粉末流动性方面可能优于亲水型产品，特别是在高湿度环境下，疏水产品不易因吸湿而失去助流效果。

与亲水型胶态二氧化硅相比，疏水胶态二氧化硅最显著的特征是表面硅羟基（Si-OH）被疏水基团取代，表面硅烷醇基密度从约2.0 SiOH/nm²降至约0.75 SiOH/nm²，从而赋予其优异的疏水性能和极低的水分吸附能力。

1.2 制备方法

疏水胶态二氧化硅的制备通常采用两步法：第一步，以四氯化硅为原料，在氢氧焰中于约1800°C高温水解，生成纳米级二氧化硅原生粒子（7-40 nm）；第二步，将气相法二氧化硅置于流化床反应器中，通入二甲基二氯硅烷等改性剂蒸气，使改性剂与二氧化硅表面的硅羟基反应，将亲水性的Si-OH转化为疏水性的Si-O-Si(CH₃)₂基团。

1.3 质量标准

疏水胶态二氧化硅已被美国药典USP-NF、欧洲药典EP等多个国家药典收载。中国药典2025年版目前未单独收载疏水胶态二氧化硅，但制剂企业可按备案标准执行，参照胶态二氧化硅标准进行质量控制。

二、理化性质

2.1 物理性质

疏水胶态二氧化硅为轻质、细小的白色或近乎白色无定形粉末，不被水润湿。比表面积通常在110-170 m²/g范围内，原生粒径约16 nm，松密度0.04-0.06 g/cm³。与亲水型相比，其最显著的物理特征是干燥失重极低（<1.5%），在0-100%相对湿度范围内水分含量小于0.5%。

2.2 化学性质

化学组成仍以二氧化硅（SiO₂）为主体，表面经烷基化处理后部分硅羟基被二甲基硅氧基取代。在pH 0-7.5的水性系统中稳定，但在强碱性（pH>10.7）条件下可能溶解形成硅酸盐。具有良好的热稳定性，适用于需要加热处理的制剂工艺。

2.3 疏水型与亲水型对比

性能	亲水型	疏水型
表面处理	无	DDS/HMDS处理
硅烷醇密度	~2.0 SiOH/nm²	~0.75 SiOH/nm²
水分吸附	较高	极低（<0.5%）
润湿性	亲水	疏水
适用场景	一般助流、增稠	湿敏感药物、防潮

三、作用机制

3.1 助流机制

疏水胶态二氧化硅的助流作用主要通过两种途径实现：一是表面包覆机制——纳米级原生粒子（约16 nm）吸附在较大药物颗粒表面，形成物理隔离层，降低颗粒间的范德华力和静电吸引力；二是疏水润滑效应——表面的二甲基硅氧基团具有低表面能特性，能够在颗粒间提供疏水性润滑效果。研究表明，疏水胶态二氧化硅在改善粉末流动性方面可能优于亲水型产品，特别是在高湿度环境下，疏水产品不易因吸湿而失去助流效果。

3.2 抗结块机制

源于其极低的吸湿性和良好的分散性。疏水二氧化硅颗粒均匀分布于大颗粒之间，阻止颗粒间直接接触和粘连。其疏水特性使其在潮湿环境中仍能维持抗结块效果。

3.3 乳化稳定与增稠机制

在半固体制剂中，疏水胶态二氧化硅可吸附在油水界面降低界面张力以稳定乳剂，在油性连续相中形成三维网络结构提供增稠效果，与折射率相近的成分配合可形成透明凝胶。

四、药物制剂中的应用

4.1 在片剂中的应用

湿敏感药物的助流剂——疏水胶态二氧化硅最突出的应用是在湿敏感药物制剂中作为助流剂。对于易水解的API（如某些酯类、内酰胺类、β-内酰胺类抗生素），使用亲水型二氧化硅可能因吸附水分而加速药物降解，疏水型产品能够在改善流动性的同时保护药物稳定性。典型用量0.1%-0.5%。

文献报道，在口服GLP-1受体激动剂片剂处方中，疏水气相二氧化硅作为助流剂与渗透促进剂、甘露醇、交联聚维酮和硬脂富马酸钠配伍，最终制成肠溶包衣片，显示出良好的配伍性。

胶态二氧化硅干法包覆于黏性API表面可降低颗粒内聚力，改善混合均匀性，同时对压片产生积极影响，提高压片强度和片剂溶出速率。但需注意，疏水产品可能会降低淀粉基片剂的强度，含淀粉处方需评估片剂机械性能。

4.2 在胶囊剂中的应用

主要用作助流剂和抗粘附剂。对于粉末填充的硬胶囊，添加0.25%-0.5%可显著改善粉末流动性，确保填充剂量准确。其疏水特性使其特别适用于填充湿敏感药物的胶囊制剂。

4.3 在半固体制剂中的应用

在软膏和凝胶中可用作流变调节剂（增加基质黏度、防止成分分层）、悬浮稳定剂（保持不溶性药物颗粒均匀分散）和热稳定剂（提高制剂热稳定性、改善储存稳定性）。典型用量2.0%-10.0%。

在透皮给药系统中，可作为压敏胶的增稠剂调节胶层黏附性能，在凝胶型透皮制剂中可增强凝胶与皮肤的黏附性，促进药物渗透。

4.4 在栓剂中的应用

可作为悬浮稳定剂保持API均匀分散于基质中，作为热稳定剂提高制剂热稳定性，防止储存过程中药物沉降。

4.5 液体/半固体制剂

可用于将液体API转化为自由流动的粉末（液体吸附）、油相增稠和稳定（在O/W或W/O乳剂中）、与水相中其他增稠剂协同使用。

五、不同疏水改性工艺对比

改性类型	改性剂	比表面积(m²/g)	pH范围	特点
DDS处理	二甲基二氯硅烷	110-130	3.5-5.0	低疏水度，通用型
HMDS处理	六甲基二硅氮烷	150-170	6.0-9.0	高疏水度，高湿环境适用
PDMS处理	聚二甲基硅氧烷	100-120	5.5-7.5	pH接近中性，相容性好

六、安全性与法规

疏水胶态二氧化硅的安全性与亲水型基本相同，表面改性未显著改变其毒理学特性。已被美国药典USP-NF 2025、欧洲药典EP 11.0、日本药局方JP收载。中国药典2025年版目前未单独收载，企业可按备案标准执行。CDE辅料登记公示显示属于I类登记辅料。

七、总结与应用建议

疏水胶态二氧化硅是气相法二氧化硅经表面疏水改性得到的功能性辅料，具有极低的水分吸附能力和优异的助流性能，是湿敏感药物制剂的理想选择。与亲水型相比，疏水型在高湿度环境下助流效果更稳定。在制剂中主要用作助流剂、抗结块剂、乳化稳定剂和增稠剂，典型用量0.1%-1.0%。含淀粉辅料的处方需关注对片剂强度的潜在影响。

应用建议：湿敏感药物优先选用疏水型；高湿环境储存制剂建议选用疏水产品；推荐从0.25%开始优化，一般不超过1.0%；确保充分混合使纳米级二氧化硅均匀包覆；含淀粉处方需进行小试压片评估。

未来随着湿敏感新药（如多肽、蛋白质类药物口服制剂）的开发，疏水胶态二氧化硅的应用需求将持续增长。不同疏水改性程度的精细化产品以及在纳米给药系统和3D打印制剂等新兴领域的应用有待进一步探索。

参考文献

[1] Sheskey PJ, Cook WG, Cable CG. Handbook of Pharmaceutical Excipients[M]. 8th ed. London: Pharmaceutical Press, 2017.

[2] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典: 四部[S]. 2025年版. 北京: 中国医药科技出版社, 2025.

[3] Jonat S, Hasenzahl S, Drechsler M, Albers P, Wagner KG, Schmidt PC. Investigation of compacted hydrophilic and hydrophobic colloidal silicon dioxides as glidants for pharmaceutical excipients[J]. Powder Technology, 2004, 141(1-2): 31-43.

[4] Pechenov S, Revell J, Will S, et al. Development of an orally delivered GLP-1 receptor agonist through peptide engineering and drug delivery to treat chronic disease[J]. Scientific Reports, 2021, 11(1): 22521.

[5] United States Pharmacopeial Convention. USP-NF 2025[S]. Rockville: USP; 2025.

[6] European Directorate for the Quality of Medicines. European Pharmacopoeia 11.0[S]. Strasbourg: EDQM; 2024.